Intervista di Marialuisa Roscino
La terapia con cellule CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cell) rappresenta una delle innovazioni più profonde nella medicina moderna. In questa intervista, con la Dott.ssa Stefania Bramanti, specialista in Ematologia e referente del progetto CAR-T di Humanitas, scopriamo che cosa sono le CAR-T, come funziona questa terapia innovativa e quali pazienti possono beneficiarne.
Dott.ssa Bramanti, può spiegare in cosa consiste la terapia CAR-T?
La terapia CAR-T è una “living drug”, un farmaco vivente che si ottiene modificando le cellule del sistema immunitario dei pazienti, in modo che tornino a essere in grado di riconoscere e distruggere le cellule di linfoma o leucemia. Il sistema immunitario dei pazienti affetti da linfoma perde infatti la capacità di riconoscere le cellule maligne come bersaglio e le lascia crescere in modo incontrollato.
Le cellule CAR-T (Chimeric Antigen Receptor) sono linfociti T raccolti dal sangue periferico dei pazienti e sottoposti a un processo di ingegnerizzazione genetica, grazie al quale diventano capaci di riconoscere un bersaglio specifico (CD19) sulle cellule di linfoma o leucemia e di attivare una risposta immunitaria potente in grado di distruggerle selettivamente.
La terapia CAR-T rappresenta, a Suo avviso, una speranza concreta per molti pazienti affetti da tumori aggressivi?
Le CAR-T sono più di una speranza per alcune malattie oncoematologiche maligne: rappresentano una concreta possibilità, accessibile in tutta Italia in vari centri altamente specializzati, sottoposti a controlli e verifiche di qualità.
Le CAR-T approvate per il rimborso da AIFA e quindi disponibili per i nostri pazienti sono: due diverse CAR-T anti-CD19 autologhe per i linfomi non Hodgkin diffusi a grandi cellule B refrattari alla prima linea di trattamento; per i linfomi primitivi del mediastino refrattari a una o due linee di terapia; per i linfomi follicolari recidivati o refrattari dopo due linee di trattamento; per le leucemie linfoblastiche acute B recidivate o refrattarie al trattamento standard; per i linfomi mantellari non responsivi a chemioterapia e inibitori delle tirosin-chinasi; e infine le CAR-T anti-BCMA contro il mieloma multiplo recidivato o refrattario dopo tre linee di trattamento standard.
Nei prossimi mesi sarà approvata una nuova CAR-T anti-BCMA per il mieloma multiplo refrattario o recidivato dopo una linea di trattamento. Sono inoltre disponibili, in alcuni centri di eccellenza, fra cui l’Istituto Clinico Humanitas, trattamenti CAR-T sperimentali in fasi precoci della malattia oncoematologica e anche per alcune malattie autoimmuni come il lupus, la sclerosi sistemica, la sclerosi multipla e la miosite.
Non è ancora possibile trattare in Italia pazienti adulti affetti da tumori solidi al di fuori di contesti sperimentali, limitati per lo più a un ristretto gruppo di patologie pediatriche.
Ritiene che questa terapia innovativa consenta di controllare maggiormente la malattia del paziente?
Per rispondere correttamente a questa domanda occorre fare alcune distinzioni.
La terapia CAR-T, nel contesto dei linfomi non Hodgkin diffusi a grandi cellule, è in grado di guarire definitivamente circa la metà dei pazienti che non rispondono alla prima linea di chemioterapia. Per questa categoria di pazienti la prognosi, fino al 2019, era di circa 6 mesi.
Per i linfomi mantellari non responsivi a due linee di trattamento, rappresenta una valida possibilità di guarigione in una buona percentuale di casi. Nei linfomi follicolari recidivati dopo due linee, i dati a lungo termine confermano la guarigione nella maggior parte dei pazienti che ottengono una remissione completa.
Più recente è l’impiego delle CAR-T anti-BCMA nel mieloma multiplo per i pazienti che falliscono tre linee di trattamento standard: queste rappresentano uno strumento efficace per ottenere periodi di remissione, offrendo la possibilità di gestire la malattia come cronica recidivante. L’arrivo delle CAR-T in seconda linea sarà una rivoluzione nella storia naturale di questa patologia, ritenuta incurabile fino a pochi anni fa.
Quali sono le sfide associate alla terapia CAR-T?
La sfida principale per i clinici è identificare il più precocemente possibile i pazienti con malattie oncoematologiche aggressive che possono beneficiare di un trattamento ad alto potenziale curativo.
Si tratta inoltre di una terapia infusionale cosiddetta “one shot”, che richiede un unico ricovero di circa 10 giorni e non lunghi trattamenti cronici.
La sfida per il sistema sanitario è garantire l’accesso equo a tutti i pazienti.
Possono esserci effetti collaterali?
Gli effetti collaterali principali sono peculiari e sono principalmente due:
- la sindrome da rilascio di citochine, che si manifesta come conseguenza di una tempesta infiammatoria secondaria all’infusione delle cellule CAR-T, con febbre nella maggior parte dei casi e, in una quota di pazienti, alterazioni dei parametri vitali;
- una neurotossicità transitoria, che può manifestarsi con sintomi lievi (come difficoltà a scrivere) o più severi (come difficoltà del linguaggio o alterazioni dello stato di coscienza).
Per questo motivo i pazienti ricevono la terapia in regime di ricovero con monitoraggio specialistico e, in alcuni casi, con un breve passaggio in terapia intensiva.
In Humanitas è stata realizzata un’unità specifica dedicata al programma CAR-T: cosa può dirci al riguardo?
Humanitas dispone di un centro trapianti accreditato JACIE, che include programmi di trapianto autologo, allogenico e CAR-T.
Il team CAR-T è costituito da medici ematologi esperti in trapianto, specialisti in linfoma, leucemia e mieloma, neurologi, rianimatori, infermieri e farmacisti, che seguono il paziente lungo tutto il patient journey.
A supporto vi sono strutture dedicate, tra cui ambulatori, day hospital e reparti specifici.
Qual è il futuro della terapia CAR-T?
Nel prossimo futuro saranno disponibili CAR-T con tempi di produzione più rapidi (attualmente circa 4 settimane), per intervenire più velocemente nei pazienti con malattie aggressive.
In prospettiva, arriveranno CAR-T di terza e quarta generazione, mentre oggi utilizziamo quelle di seconda generazione, già più efficaci e meno tossiche.
L’estensione della terapia ai tumori solidi richiederà più tempo prima di diventare una realtà clinica consolidata.
